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    2010版GMP�(shí)施指南無(wú)菌藥品摘抄——膠塞清洗滅菌干�

    �(fā)布時(shí)間:2014-09-19   �(diǎn)擊次�(shù)�8476�

    5.1.1 膠塞的清洗和�(zhǔn)�

    【背景介紹�
    膠塞的清�、硅�、滅�、干燥等處理的質(zhì)量對(duì)�(chǎn)品質(zhì)量起至關(guān)重要的作用,�(yīng)�(yán)格監(jiān)控每一步驟的質(zhì)量情況,如在清洗�(guò)程中檢測(cè)清洗水的微粒和可�(jiàn)異物,按照驗(yàn)證的要求�(jìn)行硅�,確�(rèn)硅油�(shù)�、硅化時(shí)間等,嚴(yán)格監(jiān)控滅�、干燥的�(shí)�、溫度、壓力等�(yīng)符合要求,并�(jiān)�(cè)膠塞�(nèi)毒素,應(yīng)符合要求。目前多�(shù)企業(yè)�(kāi)始選用膠塞清洗滅菌機(jī),膠塞的清洗、硅�、滅�、干燥等步驟可一并完�,能較好滿足生產(chǎn)的需��
    近年�(lái),不少企�(yè)也開(kāi)始選用即用型或免洗膠塞�
    【技�(shù)要求�
    �(wú)菌藥品使用的膠塞必須滿足以下要求�

    ? 具有適宜的硬度、尺寸以及形狀,以供不同的需�
    ? 膠塞生產(chǎn)商對(duì)膠塞�(jìn)行預(yù)清洗從而盡量減少殘留的著色劑、增塑劑
    ? 不得吸附任何待包裝的藥品
    ? 不得向藥品中釋放任何物質(zhì)
    ? 需具有光滑的表面和干凈光滑的邊�
    ? 極低的脆碎�
    藥品包材使用的膠塞通常是由合成橡膠制成。由于橡膠的彈性好,可以在瓶頸處提供高密封�;高耐磨性也可以確保膠塞的多次擠壓不�(huì)出現(xiàn)�(kāi)裂、掉�。橡膠材料可以在�(guò)熱蒸汽中�(jìn)行滅�,不含有毒成分并且清洗起�(lái)相對(duì)�(jiǎn)�。另�,橡膠易于著�,并且可以生�(chǎn)出各種不同硬度級(jí)別的橡膠�
    合成橡膠制成的膠�,其配方及加工過(guò)程使其表面或其母體中存在多種污染�,最主要的污染物是丁基化合物、來(lái)自膠塞模板的金屬粒子、微生物、內(nèi)毒素和模板的�(rùn)滑油。此�,在橡膠配方中還有一些可萃取的物�(zhì),如�、酚類化合物、醛類及酮類化合��
    合成橡膠(如氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠)足以滿足90%的應(yīng)用需�。但一些特殊的要求(比如耐高�、抗礦物油等�,或者安全方面的需求(比如密封性、生物安全性或其他類似需求)。使用聚四氟乙烯或硅橡膠可以解決上述�(wèn)��“�”在不同情況下的含義并不相�??梢灾赣袡C(jī)硅化合物,也可以指更為精確定義的某種硅化合鍵。在氧氣作用下,化合物上殘留的碳?xì)浠衔铮ㄍǔJ羌谆?huì)與硅原子形成�(zhǎng)�、網(wǎng)狀或立體的�(jié)�(gòu),產(chǎn)物通常具有耐熱、疏水、絕�、不易揮�(fā)、不易燃的特�,并且在溫度波動(dòng)的情況下幾乎不改變黏度。根�(jù)分子鏈長(zhǎng)度以及連結(jié)程度的不�,可以生�(chǎn)出不同狀�(tài)的材�,比如液�(tài)�“硅油”或是固態(tài)�“硅橡�”。這類材料多使用在試管和墊圈中。硅橡膠大多�(shù)情況下是由硅與氯甲烷反應(yīng)�Rochow 反應(yīng))制得的。所制得的氯硅烷�(huì)�(fā)生裂解、水�、凝�(jié)或聚��[separator]
    硅橡膠具有下列優(yōu)�(diǎn)�

    ? 耐熱、耐冷高強(qiáng)�
    ? 彈性好
    ? �(wú)生理活�
    ? 抗老化
    ? 使用期限�(zhǎng)
    ? 疏水�
    ? 表面光滑
    ? 揮發(fā)性物�(zhì)含量�
    【實(shí)施指�(dǎo)�
    A. 膠塞的清�
    必須根據(jù)有效�SOP �(shí)施清洗步驟。膠塞清洗工藝關(guān)注要�(diǎn)�

    ? 生產(chǎn)工藝�(yīng)確保膠塞的清潔和�(wú)菌(顆粒和微生物�,該工藝須經(jīng)�(guò)�(yàn)證;
    ? �(yīng)�(guī)定膠塞從清洗到使用的�(shí)間限�,從而保證無(wú)菌方面符合需��
    ? 表面性質(zhì)的一致性能使玻璃瓶扣塞流暢(這通常是快速灌裝機(jī)器的主要�(wèn)題)。利用其他裝置對(duì)扣塞后樣品�(jìn)行檢�(yàn)和監(jiān)控,并詳�(xì)記錄膠塞的傳輸狀��
    為了除去膠塞表面的顆粒物,且不影響膠塞的性質(zhì),應(yīng)�(dá)到以下要求:

    ? 使用由純化水或注射用水配成的清洗液(如需要可加入表面活性劑促�(jìn)表面�(rùn)濕)
    ? 清洗液體的溫度應(yīng)盡可能的高(建議70℃以上)
    ? 確定清洗液體積與膠塞�(shù)量的百分�
    ? 用循�(huán)泵通過(guò)�(guò)濾器(孔�2um)過(guò)濾的清洗液持�(xù)去除其中的顆�
    ? 在最小的摩擦力下移動(dòng)膠塞(如果可能的�,漂?。亩乐谷魏伪砻娴淖兓?/font>
    ? 在膠塞表面盡量多的應(yīng)用邊界層效應(yīng)(空�/液體/蒸汽�,從而增加清洗能�
    ? 淋洗階段和最終淋洗的溫度建議�80℃以上以減少微生物數(shù)�
    ? 最終淋洗必須使用注射用�
    ? �(jìn)行滅�
    通過(guò)�(yùn)行膠塞清洗機(jī)�(lái)�(shí)施必要的清洗步驟。這些膠塞清洗�(jī)�(yīng)可以控制介質(zhì)的使用以及調(diào)節(jié)�(shí)間程�。根�(jù)膠塞的種類和�(shù)量(凍干膠塞、注射膠塞、輸液膠塞等�,應(yīng)定義清洗程序,并�(duì)其�(jìn)行驗(yàn)�。經(jīng)�(guò)清洗的膠塞應(yīng)該從清洗�(jī)�(zhuǎn)移到已經(jīng)�(guò)清洗的容器中,如果需�,也可轉(zhuǎn)移至已滅菌的容器�。需要在高壓釜中�(jìn)行滅菌的膠塞�(yīng)該放置并熱封在防顆粒的滅菌包中。膠塞的清洗�(zhì)量需要�(jìn)行持�(xù)的監(jiān)�,因此,一�(gè)可選的方法是,向生產(chǎn)商購(gòu)�(mǎi)“即用”膠塞(應(yīng)附上相應(yīng)的證明)�
    膠塞清洗�(jī)采用水力沖洗或者機(jī)械攪�(dòng)剝落和清除粘附的微粒物質(zhì),避免微粒再次沉積到別的膠塞�。洗滌過(guò)程的初始沖洗至少�(yīng)使用純化�,接著用注射用水�(jìn)行最終沖�。通常�(jīng)多次熱的注射用水沖洗后能夠去除熱原(也可以使用清潔劑�(lái)降低�(nèi)毒素)。再�(duì)清洗�(guò)后的膠塞�(jìn)行滅菌和干燥。這些措施可以分別�(jìn)�,但要有�(shí)間間隔的�(guī)定。因?yàn)槟z塞上的殘留水分能夠支持微生物生長(zhǎng)和內(nèi)毒素的生�,所以應(yīng)盡量縮短膠塞處于潮濕�(huán)境的�(shí)�,然后在最短時(shí)間內(nèi),在高效�(guò)濾器�(guò)濾過(guò)的空氣中�(jìn)行滅菌和干燥�
    由于橡膠是熱不良�(dǎo)�,在工藝�(yàn)證中�(yīng)特別注意膠塞的熱穿�。洗滌操作的�(yàn)證數(shù)�(jù)�(yīng)證明膠塞的內(nèi)毒素成功去除�
    一種潛在的污染源是橡膠塞的硅化。在膠塞制備中使用的二甲硅油�(yīng)符合藥用�(zhì)量控制標(biāo)�(zhǔn),并且對(duì)藥物制劑的安全�、質(zhì)量或純度�(méi)有不利影��
    B. 鹵化丁基膠塞的分�
    �(guó)際上根據(jù)潔凈度把鹵化丁基膠塞分為4 類:需洗滌的膠�,需漂洗的膠�,只需滅菌的膠塞和即用的膠塞:
    4 種鹵化丁基膠塞的共同�(diǎn)是在煉膠、硫化和沖切工序中的生產(chǎn)工藝都是相同�,只是在清洗�(shí)根據(jù)�(chǎn)品的不同而有所�(diào)��
    1)需洗滌的鹵化丁基膠�
    這類膠塞在使用前要�(jìn)行深層次的處理:需要清洗和用二甲基硅油�(jìn)行硅�。清洗時(shí)需要用清洗劑和大量清洗用水�(jìn)行漂洗和精洗,以除去膠塞表面和內(nèi)在的異物(纖�、膠屑和微粒等),根�(jù)使用情況直接滅菌、烘�,然后封裝藥品,或者直接封裝藥品最后�(jìn)行終端滅��
    該類�(chǎn)品的特點(diǎn)是:膠塞中含有中等到高水平的微生物、熱原和顆粒污染,膠塞的包裝一般采用雙層無(wú)菌袋封裝,外加外包裝�
    由于這種膠塞�(duì)制藥企業(yè)�(lái)�(shuō),使用時(shí)工序比較繁雜,目前國(guó)�(nèi)、國(guó)際上很少使用�
    2)需漂洗的鹵化丁基膠�
    這類膠塞是目前國(guó)�(nèi)常用的膠塞種�,這類膠塞在使用前只需用少量熱水漂洗即可使�,或滅菌、烘�,或終端滅菌�
    目前�(guó)�(nèi)正規(guī)的膠塞生�(chǎn)企業(yè)一般在清洗�(shí)都會(huì)�(jìn)行深層次的清�,并�(jìn)行初步的滅菌操作,出廠時(shí)一般要檢測(cè)�(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo),所以制藥企�(yè)只需�(jiǎn)單漂洗即�,但�(yīng)注意的是:在某些方面�(yīng)用時(shí)要用硅油�(jìn)行適�(dāng)?shù)墓杌?,或要求膠塞出廠前要有適度的硅化,特別是�(duì)粉劑和凍干制�,但要避免過(guò)度硅化,否則�(huì)�(chǎn)生跳塞現(xiàn)�,影響生�(chǎn)效率�
    3)只需滅菌的鹵化丁基膠�
    又叫待滅菌膠塞或免洗膠塞,國(guó)際上通用名稱�RFSReady-for-Sterilization Closure�,它是指制藥企業(yè)拿到�(chǎn)品拆�(kāi)包裝后只需滅菌即可使用的膠塞,前提條件是膠塞必須�(jìn)行預(yù)�(rùn)�,最大顆粒數(shù)和無(wú)熱原符合�(guī)�,要求在膠塞生產(chǎn)廠終端清洗時(shí)必須使用注射用水。它的特�(diǎn)是:已有效去除了�(xì)菌內(nèi)毒素,微生物形成系統(tǒng)和可�(jiàn)與不可見(jiàn)微粒�
    之所以在制藥廠能夠直接滅菌使用是�?yàn)榇祟惸z塞采用的是專用的RFS 袋�(jìn)行包�,這種袋子的英文名稱是Ultraclean Cleansteam Bag,有�(shí)也稱�Breathe Bag。這種袋子的封口處有滅菌的�(biāo)志,滅菌�(jié)束后�(biāo)志顏色會(huì)�(fā)生變��
    這種包裝的產(chǎn)品方便了制藥企業(yè)的使�,在保證�(chǎn)品質(zhì)量的前提下可以減少甚至消除膠塞�(jìn)廠后的產(chǎn)品質(zhì)量再控制,消除了使用前的清洗、硅化和烘干等過(guò)�,并能減少中間的�(wú)效庫(kù)�,對(duì)�(wú)專用清洗�(shè)備的中小制藥企業(yè)�(lái)�(shuō)減少了開(kāi)��
    RFS 待滅菌包裝的使用注意事項(xiàng)�

    ? 適合的滅菌方式包括:蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和γ射線滅菌,但不適于干熱滅菌;? 為防止微粒的�(chǎn)��RFS 待滅菌包裝在滅菌�(guò)程結(jié)束后必須用鋒利的剪刀剪開(kāi),切忌撕�(kāi)包裝袋;
    ? 作為參�,有的企�(yè)選擇的滅菌條件為121 �×20 min 濕熱滅菌,隨即在80℃條件下干燥1 h
    此類�(chǎn)品的�(guān)鍵是�(duì)熱原、微生物和清洗用水的控制�
    4)即用鹵化丁基膠�
    又叫待用膠塞,簡(jiǎn)�RFU (Ready-for-Use Closure�。此類膠塞是潔凈度等�(jí)“最�”的膠�,它包含�RFS 膠塞的全部要�,而且�(jīng)�(guò)提前的滅菌過(guò)�,并保持�(wú)菌狀�(tài)。此類產(chǎn)品可采用3 種方式�(jìn)行滅菌:蒸汽,環(huán)氧乙烷和γ射線,但是蒸汽會(huì)增加膠塞的含濕量,給凍干制品帶來(lái)潛在�(wèn)�;環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)膠塞�(huì)吸附�(huán)氧乙烷氣,影響藥品的�(zhì)�,所�,國(guó)外常采用Co60γ射線�(jìn)行滅�,但由于丁基橡膠不太耐受射線,使用時(shí)一定要控制好射線輻照的�(qiáng)度,才可�(jìn)行有效的滅菌并保�(hù)膠塞不受損害,詳�(jiàn)14.4 輻照滅菌�
    【要�(diǎn)備忘�
    A 工藝要點(diǎn)

    ? 膠塞和淋洗水的潔凈度觀�
    ? 清洗滅菌�(guò)程的溫度觀察與記錄
    ? 清洗后待使用的膠塞在貯存�(guò)程中�(yīng)有防止二次污染的措施
    ? 為降低污染風(fēng)�(xiǎn),必須在�(yàn)證后的工藝時(shí)間內(nèi)使用完畢
    B �(yàn)證要�(diǎn)

    ? 清洗,滅�,干燥時(shí)間的確認(rèn)
    ? 裝載量的確認(rèn)
    ? 水溫的確�(rèn)
    ? 清洗后待使用膠塞的熱原或�(xì)菌內(nèi)毒素的確�(rèn)
    ? 清洗后待使用膠塞的貯存條件和貯存�(shí)間的確認(rèn)
    5.1.2 膠塞清洗�(jī)
    【背景介紹�
    膠塞的處理分為清�、滅�、烘干等工序,這些工序可以分開(kāi),也可以組合成一�(gè)連續(xù)的處理系�(tǒng),以消除或減少膠塞在處理�(guò)程中可能出現(xiàn)的再次污染的�(fēng)�(xiǎn)。如有需�,有的膠塞清洗機(jī)還有硅化工序�
    膠塞清洗�(jī)�(yīng)用優(yōu)�(zhì)耐腐蝕材料(�316�316L)制造,其表面應(yīng)�(jīng)�(guò)拋光處理。如果膠塞清洗后不立即滅菌,則應(yīng)將膠塞干�,以避免�(zhǎng)菌及與之相關(guān)的熱原物�(zhì)污染程度的增�。膠塞清洗機(jī)大都采用氣流及水流攪�(dòng)的手段�(jìn)行清�,使膠塞表面的污染物解吸或洗�,或使沾在膠塞表面的不溶性微粒脫�,然后被水沖��
    以下重點(diǎn)討論清洗、滅菌、烘干一體的膠塞清洗�(jī)�
    【技�(shù)要求�
    膠塞清洗�(jī)用于�(duì)膠塞�(jìn)行清�、滅�、烘�,符合凍干粉�、水針用瓶塞的清洗滅菌要求,一般采用真空吸�、真空脫�、汽水沸�、膠塞懸浮換位滾�(dòng)等工藝除掉膠塞上的污垢和雜質(zhì)�
    膠塞清洗�(jī)可使洗滌,高壓水噴淋,硅�、烘干滅菌在箱內(nèi)一次自�(dòng)完成膠塞清洗�(jī)�(shè)�(jì)科學(xué)、配置合理、制造工藝先�(jìn),具有占地面積小、節(jié)省能源、滅菌效果好等特�(diǎn)�
    膠塞清洗�(jī)所有與�(chǎn)品接觸的�(nèi)部材料必須在整�(gè)工藝�(huán)境范圍內(nèi)(壓�,溫度)具有化學(xué)惰性與不剝落�。(與產(chǎn)品接觸的金屬部件宜用316L 不銹鋼(或耐受性相�(dāng)?shù)牟牧希┲圃臁C芊庑柽x用高彈性且能耐高溫材�。)
    A. 膠塞清洗�(jī)的技�(shù)要求

    ? 膠塞清洗�(jī)的蒸汽滅菌采�F0 值控制標(biāo)�(zhǔn)確保滅菌工藝要求�
    ? 膠塞清洗�(jī)一般采用負(fù)壓真空干燥膠塞;
    ? 膠塞清洗�(jī)也可在清洗過(guò)程中�(shè)有高壓噴�、噴壁系�(tǒng),精�、硅化滅菌真空干燥,逆轉(zhuǎn)自動(dòng)出塞等程序均采用自動(dòng)控制一次完��
    ? 清洗間和�(wú)菌間�(shè)有互鎖杜絕污��
    ? 溫度自動(dòng)控制、顯示及記錄�
    ? 膠塞清洗�(jī)宜有取樣系統(tǒng)�
    ? 膠塞清洗�(jī)需提供安全閥門(mén)�
    ? 膠塞清洗�(jī)帶有除菌�(guò)濾器的通氣��
    ? 膠塞清洗�(jī)的控制系�(tǒng)(壓力、時(shí)間等��
    ? 膠塞清洗�(jī)可提供真空系�(tǒng)用以排除冷空氣和干燥滅菌后的膠塞�
    B. 膠塞清洗�(jī)�(shè)備的�(yàn)�
    膠塞清洗�(jī)�(shè)備驗(yàn)證和工藝�(yàn)證中�(yīng)�(guān)注以下內(nèi)容:

    ? 溫度均一��
    ? 滅菌溫度:需可調(diào),能�(dá)到滅菌要��
    ? 滅菌�(shí)間:需可調(diào)�
    ? 膠塞干燥:含水量符合工藝要求�
    ? 膠塞清洗:可�(jiàn)異物符合工藝要求�
    ? 主要組件:儀器需給予正確�(biāo)�(shí)�
    ? �(biāo)�(zhǔn)滅菌�(shí)�F0 需�(dá)到要求��
    ? �(shù)�(jù)安全:備份和恢復(fù)
    ? 有控制系�(tǒng)�(shè)置,控制與監(jiān)�(cè)至少以下工藝參數(shù)�
    ? 滅菌室溫�;滅菌室壓力;運(yùn)行時(shí)�;真�;關(guān)鍵參�(shù);批�(hào);周期開(kāi)始日�/�(shí)間;F0 �;操作員ID;警�(bào);滅菌柜ID
    【實(shí)例分析�

    A. 膠塞清洗�(jī)的結(jié)�(gòu)
    �(jī)體內(nèi)外拋�,內(nèi)部無(wú)死角,與藥品直接接觸的部件如滾筒等為316L 不銹鋼制�,采用螺旋逆轉(zhuǎn)自動(dòng)出料。機(jī)械密封采用國(guó)�(nèi)最先�(jìn)的合金鋼密封,管路聯(lián)全部采用快裝�(lián)接利于維�(hù)檢修�
    本實(shí)例中的參�(shù)�(yīng)根據(jù)工藝需要(URS)和�(yàn)證的�(jié)果來(lái)決定�

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