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    丁基膠塞的特點、問題及使用注意事項

    �(fā)布時間:2014-09-19   點擊次數(shù)�4586�

     

    丁基膠塞的特�、問題及使用注意事項

     

     

    丁基膠塞氣密性好、耐熱性好、耐酸堿性好、內(nèi)在潔凈度�,很快取代了天然橡膠生產(chǎn)藥用瓶塞。日�1957年開始生�(chǎn)丁基藥用瓶塞,到1965年就實現(xiàn)了藥用瓶塞丁基化,歐美各�(jīng)濟發(fā)達國家也均于20世紀70年代初實行了藥用橡膠瓶塞丁基化。如今,世界�90%的�(yī)藥包裝用橡膠瓶塞是以丁基橡膠為基材生�(chǎn)��
    1.丁基膠塞的特性和�(yōu)點丁基橡膠是由異丁烯和少量異戊二�(<3)在超低溫(95)條件下聚合而成的合成橡膠,其特有的化學(xué)�(wěn)定性、優(yōu)良的密封性保證了藥品�(zhì)量,提高了用藥安全性,還減少了天然膠塞生產(chǎn)所需的燙蠟工�、墊加絳綸膜工序。丁基膠塞在�(chǎn)品標�、生�(chǎn)水平、使用性能、產(chǎn)品質(zhì)量等方面大大�(yōu)于天然膠�。鹵化丁基橡膠是在丁基橡膠分子結(jié)�(gòu)中引入了活潑的鹵素原�,同時保存了異戊二烯雙鍵,使其不僅具備丁基橡膠的�(yōu)良性能,還減少了抗氧劑的污�,提高了純度,加快了硫化速度,更可實�(xiàn)無硫硫化、無鋅硫�,大大地減少了有害物�(zhì)對藥物的污染和副作用。鹵化丁基橡膠可分為氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠兩類。溴化丁基膠與氯化丁基膠兩者主要的不同在于溴化丁基膠中�c—Br鍵活性比氯化丁基膠中�C—Cl鍵活性大,這就決定了溴化丁基膠具有硫化速率較快、硫化效率較�、硫化程度高、硫化劑用量�、可實現(xiàn)無硫無鋅硫化等特�,從而賦予了溴化丁基橡膠瓶塞更加良好的物理性能和化�(xué)性能,使其具有更低的吸濕�,同時因其化�(xué)性能指標可控制在一個更好的范圍�(nèi)� 如鋅離子≤23 I 2006100o005(YBB標準≤00003),不揮發(fā)物每lOOm1.晨取液≤1Omg(YBB標準�4Omg)pH值變化小等,進而有力保證了與氨基酸、脂肪乳、血液制品等大輸液產(chǎn)品的相容�,在冷凍干燥制品中應(yīng)用也較好。附�1對幾種用于瓶塞橡膠材料的特點進行了比較介�。與天然橡膠比,丁基橡膠主要有以下幾個優(yōu)點:

    11生物安全性好瓶塞所封裝的藥品要進入人體�(nèi),因�,藥用瓶塞應(yīng)無熱原、無異常毒�、無溶血反應(yīng)�,這樣才能保證用藥的安全性。天然橡膠有部分生物蛋白�(zhì)殘留在膠�,蛋白質(zhì)既是活性過敏性物�(zhì),也易出�(xiàn)霉菌滋生,對生物體產(chǎn)生危�。人工加速生霉試驗結(jié)果表明,在相同試驗條件下,天然橡膠只培養(yǎng)7天就會出�(xiàn)極為嚴重的生霉現(xiàn)�� 而丁基橡膠培�(yǎng)21天也未見霉菌滋生。此外,天然橡膠需要硫�,在硫化過程中主要采用硫�、噻唑類促進劑、秋蘭姆類促進劑作為硫化助劑,這些配合劑有可能使皮膚過敏,造成器官畸形或致�;硫化時生成的亞硝胺是一種致癌危險物;天然橡膠中的煙片橡膠由于采用了煙熏工藝,含�3�4一苯并芘等致癌物也容易致癌。氧化鋅也是天然橡膠的必需活性劑,氧化鋅對天然橡膠瓶塞的潔凈�有影�,特別是�pH值變化較大的藥液封裝更為不利,大輸液劑封裝中,經(jīng)酸堿處理的瓶塞其小白點明顯增多即起因于此;并且氧化鋅對某些藥物有敏感性和配伍禁忌問題。丁基橡膠可以實�(xiàn)不用硫磺、促進劑硫化,也可不用氧化鋅,使瓶塞無硫無鋅。高品質(zhì)瓶塞采用的是鹵化丁基橡膠,以多元胺為硫化�,其生物安全性更��

    12氣密性和吸水性優(yōu)�(jīng)瓶塞封裝后的藥物,在貯存過程中氣體和水蒸汽的滲入極為有害� 它是造成藥物�(fā)霉變�(zhì)的重要原�。丁基橡膠的氣透系�(shù)是天然橡膠的120� 有較天然橡膠更優(yōu)異的氣密性。此�,瓶塞用橡膠及其配合劑在生產(chǎn)及加工過程中,不可避免地會殘留一些雜�(zhì),如天然橡膠的親水性蛋白質(zhì)、樹脂等,因此不可避免地造成吸水。丁基橡膠由于分子結(jié)�(gòu)的特�,結(jié)�(gòu)緊密,且自身的親水雜�(zhì)�,吸水性低,通常僅為天然橡膠�14-1 3

    13 化學(xué)�(wěn)定性強藥用瓶塞多數(shù)直接接觸藥品,在其接觸藥品過程中不能造成藥物的變化,這就要求瓶塞必須具有很好的化�(xué)�(wěn)定�。丁基橡膠的不飽和度�05-3 ,僅為天然橡膠的150,因此丁基橡膠的化學(xué)�(wěn)定性比天然橡膠要好,相�(yīng)地丁基橡膠瓶塞在接觸藥品過程中有更好的化�(xué)�(wěn)定�,更不易與藥品發(fā)生作用而影響藥物的�(zhì)量,可防止藥物降�,同時避免藥物與橡膠之間的反�(yīng),且對外界環(huán)境也有更好的�(wěn)定性�

    14潔凈度高且抽提性低

    藥用瓶塞�(yīng)有高的潔凈度和低抽提性以保證藥品的純�。瓶塞在與藥物接觸過程中,橡膠中的雜�(zhì)及配合劑會遷移到瓶塞表面或被藥物抽提出來,污染或破壞藥物,降低藥效。丁基橡膠的潔凈度較天然橡膠�l0倍左右,所含雜�(zhì)是天然橡膠的18� 配方合劑較少,因此抽提性也較天然橡膠低得多。丁基橡膠瓶塞紫外吸光度(考查有機物含�)只有天然橡膠�111,電�(dǎo)�(考查�__屬離子含�)只有148,天然橡膠瓶塞中的可抽提有機物和金屬離子分別是丁基橡膠的11倍和43��

    15抗熱老化性好

    瓶塞在藥廠分裝藥品前要經(jīng)過蒸汽、環(huán)氧乙烷和輻射等的滅菌處理,高溫滅菌處理有時可能還要反�(fù)處理,因此必須具有良好的抗熱老化�。丁基橡膠的主鏈�(jié)�(gòu)及硫化的交聯(lián)鍵均比天然橡膠的抗熱老化性要�。丁基橡膠使用溫度范圍一般在130160 ,最適宜硫化溫度�170 ,最高可�200-220 ,而天然橡膠使用溫度范圍一般在70 100 最適宜硫化溫度140 � 超過160便開始嚴重老化。為了提高抗熱老化�,天然橡膠必須加入防老劑,這又大大增加了不安全��

    16分裝使用方便

    瓶塞�(yīng)具有便于包裝使用,臨床應(yīng)用時方便簡單的特點。丁基橡膠瓶塞可以免去天然橡膠瓶塞在抗生素分裝時的氯化和封蠟工序,在輸液封裝時免去加蓋聚酯薄膜的工序,簡化了分裝工藝。相�(yīng)地丁基橡膠瓶塞配合的鋁蓋為鋁塑復(fù)合蓋,在臨床使用時極為方�。傳�(tǒng)的天然橡膠瓶塞所配鋁蓋需用輔助器具將鋁蓋劃破,使用極為不便且易劃傷膠塞出�(xiàn)落屑,造成損壞或污�,而丁基橡膠瓶塞的鋁塑�(fù)合蓋只需輕輕開啟鋁蓋上的塑蓋,膠塞便露出,方便注射使��

    2 丁基膠塞使用中易�(fā)生的主要�(zhì)量問�

    21藥液渾濁藥物與膠塞之間的相互作用常使藥物的澄清度不穩(wěn)�。主要原因是丁基膠塞壓蓋后與藥液接觸,或高溫高壓下滅�(121 40 min)的過程中膠塞�(nèi)的噴出物與藥液成分相作用。皎塞內(nèi)的噴出物主要成分是原膠中的生膠和低聚�、填料及金屬氧化物中的金屬離�(如鋁、鐵、鉛、銅、鎘、鋅�)、橡膠助�、硫化劑及硫化活性劑、著色劑等,成分相當�(fù)�。對膠塞與藥品的相容性問題曾做了大量的試�,試圖通過試驗篩選出適合該藥物的專用膠塞�

    22微粒超標

    不溶性微粒進入人體后很容易形成栓子,造成局部血液循�(huán)障礙。據(jù)介紹,按�(xiàn)行的標準,國�(nèi)的輸液丁基膠塞能做到95 合格率的不超�5家企�(yè),在中藥輸液、甲硝唑、替硝唑�NaHC0 等品種上合格率不�70�。微粒的�(chǎn)生分為源性微粒和外源性微粒。在技�(shù)上分�,不溶性微粒的�(chǎn)生有幾個方面: 在生�(chǎn)過程。丁基膠塞本身有靜電吸附作用,且吸附力很�,靠一般清洗方法無法去掉瓶塞表面的微粒。在硫化成型與沖切過程中,膠塞生�(chǎn)企業(yè)的生�(chǎn)�(huán)境達不到國家法定標準,因空氣中的微粒超標很易污染成品膠塞。此外,沖切模在切片時有在冠部厚度周邊產(chǎn)生鋸形齒的情�。在硫化過程熱脫模時,硫化模模具所�(chǎn)生的膠絲、膠點及多余的廢邊也會形成微�,在高溫(80以上)處理過程中牢固地粘合在膠塞上� 硅油或硅乳液在高溫滅菌時釋放的硅油微�� 在瓶塞后處理過程中。膠塞在清洗過程中有來自清洗用水、管道及清洗�(shè)備的污染。在干燥時,電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過高,冷卻后�(chǎn)生可脫落微粒,也會再次污染膠塞� 瓶塞之間、瓶塞與清洗�(shè)備之間相互磨擦及膠塞在烘干時機器�(zhuǎn)速過快都會產(chǎn)生微粒,而且摩擦?xí)r間和烘干時間過長也會吸附顆粒,在制劑容器低溫減壓或高壓消毒時�(chǎn)生的壓力也會使瓶塞內(nèi)層產(chǎn)生滲出物及不溶性微粒等� 由包裝物造成的微粒超標�2-3穿刺落屑穿刺落屑率也是控制丁基膠塞質(zhì)量的主要指標之一� 自丁基膠瓶塞開始批量生產(chǎn)以來,藥廠和檢驗部門均反映膠塞針刺落屑率時有嚴重超標。影響穿刺落屑的因素,主要與穿刺針頭、穿刺速率、膠塞厚�、膠塞生�(chǎn)填充劑等密切相關(guān)。要減少穿刺落屑,需要膠塞生�(chǎn)企業(yè)、藥品生�(chǎn)企業(yè)、針頭生�(chǎn)企業(yè)、注射劑使用人員共同努力�

    24硅油污染

    硅化是膠塞生�(chǎn)的后處理工藝,常C—APIT上規(guī)瓶塞后處理均需進行硅化,硅化的目的是在膠塞表面涂上一層硅�,以便膠塞的分裝和壓�,同時防止在藥品存貯過程中發(fā)�,在運輸搬運過程中減少表面摩擦,避免因摩擦造成膠屑微粒。但是硅油會�(chǎn)生以下問題: 藥粉在與膠塞接觸后很容易就會被硅油給吸附�,這樣一來就會形成膠體或藥粉�,膠塞接觸面積大,所形成的膠體或藥粉團也就多。藥品稀釋后因硅油本身就不溶于水,所以出�(xiàn)了遇水就�(chǎn)生混濁和藥粉難溶�(xiàn)�� 輸液�(chǎn)品在�(jīng)�120(1~3h)的高溫滅�,冷卻到常溫�,會�(fā)�(xiàn)瓶子上有掛珠�(xiàn)象,因為膠塞表面的硅油在高溫時分子熱運動加劇,膠塞表面的硅油脫落后附于瓶壁而造成�在硅化的過程中,硅油的真實用量無法得到準確控�,而且硅油的涂布均勻性也很難保證,從而導(dǎo)致無法有效控制硅化效果,只能通過膠塞的使用來判斷。在使用過程中硅化量小的�,會影響到上述問�,硅化量大會�(dǎo)致跳�、不溶性微粒增加,同時也會影響與藥品的相容�(如藥液混�)。在保證分裝�(zhì)量的前提�,丁基膠塞表面的殘余硅油含量越小越好,一般控制在510微克/平方厘米范圍適�。目�,各類膠塞標準中都未把硅油項目列入其�,但世界第一大藥用橡膠制品公司美國西氏公司對其生�(chǎn)的免洗膠塞每批均進行硅油測定,估計今后此項將成為膠塞的控制指標之一�25與藥品的配伍相容性問�

    丁基膠塞配方中各種配合體系的物質(zhì)及其相關(guān)雜質(zhì)與原料藥、輔�、溶劑及其相�(guān)雜質(zhì)在接觸中的相互作用,為丁基膠塞與藥物的相容性。它主要包括兩個方面:丁基膠塞配方中材料成分的遷移溶出程度,即丁基校塞對藥物的污染程度,以及丁基膠塞吸附藥物的程度。一般來�,不同的藥物其化�(xué)屬�、比表面積和水分含量不同,即使用同樣配方的丁基膠塞,藥物和丁基膠塞接觸后,因不同藥物對同一配方丁基膠塞敏感程度不一�,會表現(xiàn)出不同的相容�。目前國�(nèi)__生產(chǎn)的膠塞是否與所包裝藥物相容,研究很�,配方品種也很少,不能滿足很多藥品的包裝要求。反觀西氏公司,生�(chǎn)丁基膠塞就有2oo0多種配方。膠塞要改進與藥物的相容性,主要包括以下幾個方�� 丁基膠塞配方體系中組分應(yīng)盡可能少,各組分�溶度參數(shù)盡可能接�� 膠塞基體�(nèi)的各組分濃度梯度�,這樣膠塞基體�(nèi)的組分就很少能遷移至校塞表面或被藥物抽提出來,從而減少對藥物的污�� 必須選擇純度高的填充�、增塑劑、操作油。丁基膠塞常用填充劑是高嶺土、滑石粉、碳酸鈣等;增塑劑和操作油常用低分子聚乙�、石�、聚異丁�、凡士林�。填充劑�Pb“�Ca“�C “�Zn� 重金屬含量應(yīng)小于30ppm,填充劑純度要高,填充劑的主要化�(xué)組分所占比例應(yīng)大于990 。增塑劑和操作油推薦選擇�(yī)藥級別的�改進清洗工藝和硅化程度。藥廠在使用丁基皎塞前進行處理時若溫度過高,會使丁基膠塞表面發(fā)�,變�,易落屑。而清洗次�(shù)太多,清洗過程過于劇烈,則易破壞丁基膠塞表面分子�(jié)�(gòu),產(chǎn)生較多膠�、膠屑� 硫化時應(yīng)選擇�(yōu)異的硫化條件,使其處于最佳硫化狀�(tài),從而保證丁基膠塞的阻隔效果好,減少�(nèi)在遷移物和硫化殘余單�,以免污染藥物�盡量選擇低含量低聚物的鹵化丁基橡膠可改善相容�。有資料表明,熱塑性彈性體�EXPPROTM 將在耐抽提性方面優(yōu)越于�(xiàn)有鹵化丁基橡�� 選擇適宜的涂膜膠塞。涂膜膠塞通過特殊噴涂工藝在丁基膠塞與藥物接觸面附著一層結(jié)合力極強的惰性薄膜材�(如氟化膜、聚對二甲苯�),利用惰性薄膜的阻隔效果來減少丁基膠塞基體內(nèi)成分的遷�,從而改善相容�。但膜材�(zhì)和噴涂工藝不同,也會對藥物相容性有不同影響�

    鹵化丁基膠塞如何清洗:一般膠塞廠提供的膠塞應(yīng)該是已經(jīng)被清洗過�,實驗室在使用前,只需要用注射用水適當漂洗。漂洗時,注意不能加入酸堿等清洗�。清洗過程切忌攪�,盡可能減少膠塞間摩�。不得用手或認為已經(jīng)洗凈的乳膠手套及不潔凈工具直接接觸膠塞。膠塞清洗次�(shù)并非越多越好,應(yīng)通過對清洗用水的不斷檢查而摸�。我們采用注射用水溢流漂�2�,每�1015min,若是轉(zhuǎn)動清洗的�(zhuǎn)速應(yīng)小于1.0r/min,以防止清洗過程�(chǎn)生膠�。另�,盡可能將膠塞清洗之前先去靜�,并在靜�(tài)狀�(tài)下完成漂洗脫干。必要時可使�0.9%氯化鈉溶液浸泡以除靜��

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